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前例のない4成分の非対称ラジカル1,4-オキシトリフルオロメチル化反応の開発に成功
高精度量子力学的計算により選択性発現のメカニズムも解明

1,4-oxytrifluoromethylation_1+2(non cap).jpg 研究に参画した国立清華大学(NTHU/台湾) 陳研究室(写真左)・茨城大学 森研究室

本研究の経緯

 バナジウムと酸素が結合したバナジウムオキソ(VO)種は、過酸化物と組み合わせることにより、硫化物やアミン化合物を酸化するために用いられています。また、VO種を含む化合物は、糖尿病の予防にも用いられており、ハロペルオキシダーゼのような金属酵素の触媒を構成するひとつでもあります。

 台湾の国立清華大学(NTHU)の陳建添教授は、2-ナフトールとVO種の好気性非対称カップリングによって、光学活性ビナフトール類の合成する技術を2001年に切り拓きました(C&EN News, 79(20), 45-57(2001))。さらに、同教授のグループはVO種によって安定化されたアシルとトリフルオロメチルラジカルを同定し、オキシ/アシルラジカルとオキシ/CF3ユニットをオレフィン二重結合に転位することにも成功しています。

 その後、陳教授のチームは、キラルVO種を触媒とし、トリフルオロメチル基導入に使われるTogni試薬を用いて、常温の好気性という条件下でオレフィンのトリフルオロメチル化の反応を起こし、生物医学にとっても重要なγ-トリフルオロメチル化ケトンを得ることに成功しました。この反応に対し、茨城大学大学院理工学研究科(理学野)の森聖治教授、同博士前期課程の藤井稜馬さん、同博士後期課程修了者の川島恭平博士は、高精度の量子力学計算を実行し、好気性条件下で初期の過酸化バナジウム中間体のケトン形成を伴った反応のメカニズムを解析しました。加えて、重水素標識実験を行い、VO過酸化物への潜在的な1,4-プロトン移動と、VO種への1,5-プロトン移動が、高いジアステレオ/エナンチオ制御で起きることを示しました。これらの水素移動はバナジウム種固有のものであり、他の金属オキソ錯体の触媒作用で観測されたことはありませんでした(ACS Catalysis103676(2020))

本研究の成果

 前述の研究に続き、陳教授のチームでは、室温の条件下で、アルコール溶媒中のレドックス活性キラルVO触媒により、等価体であるトリフルオロメチル基とヒドロキシル/アミノヒドロキシル基の両方を、アルケンに直接かつエナンチオ選択性を高めて導入する新たな手法を開発しました。トリフルオロメチルを含む化合物は、炭素原子とフッ素原子の間の強力な共有結合によって医薬的な特性が高まり、代謝による分解/変異を促すため、医薬品の開発につながることが期待されます。

 この研究では、トリフルオロメチル基、2つのオレフィン、及びNOPIN-オキシフタルイミド)という前例のない4成分のカップリングを初めて実現しました。この反応は、抗けいれん薬、抗腫瘍薬といった重要な医薬品や農薬の開発にもつながります。また、茨城大学のチームの高精度量子力学的計算の結果、VOや電子豊富なフッ素原子、フェニル基間のπ/π相互作用を含む非古典的な弱い相互作用と、水素結合が確認されました。また、サリチリデン配位子の置換基がエナンチオ選択性を制御することを発見しました。これらのVO種を介した触媒作用は、銅や鉄の触媒作用とは概念的に異なるものであり、オレフィンとオレフィンのクロス(非対称)カップリングに応用可能な新たな展望を拓くといえます。

1,4-oxytrifluoromethylation_3.jpg 本研究で開発したキラルなバナジウムオキソ触媒を用いた高エナンチオ選択的な1,2-酸化的トリフルオロメチル化反応

1,4-oxytrifluoromethylation_4.jpg ドーナツ型に示す配位子に結合するかさ高いt-ブチル基(上)を、平らなπ電子を含むフェニル基に変えると、カップリング生成物の立体選択性が逆転する。バナジウムオキソ触媒は、3成分、場合によっては4成分の高いエナンチオ選択的なカップリング反応を起こすことを本研究で明らかにした

1,4-oxytrifluoromethylation_5.jpg 初期ラジカルからサンドイッチ型に並んだ2つのオレフィンへのクロスカップリングカスケード生成物(頭から尾への攻撃)、続いてバナジル結合、NOPIによるトラッピング(左)、およびカップリング生成物の3D構造(右)

有機合成化学の権威である国立清華大学・林民生教授(京都大学名誉教授)から本研究に寄せられたコメント

 この研究は、キラルバナジル錯体を使用したスチレン誘導体の分子間非対称オキシトリフルオロメチル化の最初の成功例を示しています。さらに、1,4-関係での2つの立体中心の確立をもたらす独自の4成分カップリングは、分子内での様態における同じような戦略の新たな入口を開くでしょう。

 触媒的不斉反応の分野におけるこの大きな成果は、キラルバナジウム触媒の設計と利用、ラジカルトリフルオロメチル化の反応機構の深い理解を含む著者の新たなアイデアによって実現されました。また、最も重要なこととして、本研究は完璧な実験家と理論家のコラボレーションに基づいており、DFT計算の結果は触媒サイクルの反応経路を明確に示しています。

論文情報

  • タイトル:Enantioselective Radical Type, 1,2-Oxytrifluoromethylation of Olefins Catalyzed by Chiral Vanadyl Complexes:Importance of Noncovalent Interactions
  • 著者:Chien-Tien Chen, Yu-Cheng Su, Chia-Hao Lu, Chien-I Lien, Shiang-Fu Hung, Chan-Wei Hsu, Rachit Agarwal, Ramuasagar Modala, Hung-Min Tseng, Pin-Xuan Tseng, Ryoma Fujii, Kyohei Kawashima, and Seiji Mori
  • 雑誌:ACS Catalysis
  • 公開日:2021/6/4
  • DOI1021/acscatal.1c01813

※本研究は下記の支援及び助成を受けたものです。・台湾教育部(MOE)高等教育深耕計画、特色領域研究中心計画"前瞻物質基礎与応用科学中心" (110QI009E1および110QR001I5)・科学研究費助成事業:基盤研究(C) (JP18K05072およびJP21K05016)。さらに、自然科学研究機構 岡崎共通研究施設 計算科学研究センターの計算機サーバーを利用しました。

参考リンク

Eurek!Alertに掲載されたニュースリリース